Ak ste niekedy pracovali vo farmaceutickej výrobe, vo výrobe kozmetiky alebo v akomkoľvek odvetví, ktoré vyžaduje presné dávkovanie a tesnenie tekutín, viete, aké dôležité je správne kalibrované plniace viečko. Strávil som viac ako desať rokov podporou klientov ako dodávateľ uzáverov plniva a jedna z najčastejších otázok, ktoré počúvam, je: "Prečo aj dobre udržiavaný stroj po niekoľkých mesiacoch hladkej prevádzky začína s nekonzistentnými náplňami alebo chybnými tesneniami?" Deväťkrát z desiatich je odpoveď jednoduchá: vychýlil sa z kalibrácie. Kalibrácia plniaceho uzáveru nie je len krokom pri riešení problémov – je to chrbtica konzistentnej kvality produktu, súladu s predpismi a predchádzania nákladnému odpadu z preplnených nádob alebo poddávkovaných šarží. V tomto príspevku vás prevediem krok za krokom vedecky podloženým procesom na kalibráciu uzáveru plniva na presné plnenie, podelím sa o skúsenosti, ktoré som sa naučil zo stoviek klientskych inštalácií, a nasmerujem vás na zdroje, ktoré vám môžu pomôcť optimalizovať nastavenie.
Predtým, ako sa ponoríme do procesu kalibrácie, vyjasnime si, čo je vlastne kalibrácia pre plniaci uzáver. Nejde len o úpravu čísla na kontrolnej obrazovke – je to proces zosúladenia troch základných systémov, ktoré spolupracujú, aby poskytovali presné náplne a spoľahlivé tesnenia: plniaci systém (ktorý vydáva presný objem produktu), indexovací systém (ktorý posúva nádoby do polohy na plnenie a uzatváranie) a uzatvárací systém (ktorý aplikuje správne množstvo krútiaceho momentu na zaistenie uzáverov bez ich poškodenia alebo vytvárania netesností). Ak je čo i len jeden z nich vypnutý, uvidíte problémy, ako sú preplnené injekčné striekačky, ktoré sa ťažko balia, poddávkovaná tekutina, pri ktorej hrozí nesúlad s predpismi, alebo uzávery, ktoré sa počas prepravy odlepia. Napríklad som nedávno spolupracoval s biotechnologickým startupom, ktorý zaznamenal 7 % odmietnutie naplnených injekčných striekačiek, pretože ich uzáver plniva bol nesprávne kalibrovaný – vydávali o 0,2 ml viac produktu, než bola ich špecifikácia, čím boli ich šarže v rozpore s usmerneniami FDA. Problém vyriešili podľa štruktúrovaného kalibračného procesu a miera ich odmietnutia potom klesla na menej ako 0,5 %.
Jedna z prvých vecí, ktoré vždy radím novým klientom, je vybrať si správne nástroje pre ich konkrétny produkt, pretože kalibrácia začína dlho predtým, ako upravíte akékoľvek nastavenia. Ak plníte viskózne kvapaliny, ako sú napríklad gély alebo husté sirupy, štandardná tryska navrhnutá pre riedke produkty na vodnej báze nebude dávkovať rovnomerne, aj keď je stroj dokonale kalibrovaný. Preto náš tím odporúča vyskúšať náš stroj na plnenie farmaceutických striekačiek, ktorý je skonštruovaný s nastaviteľnými prietokmi trysiek a presnými piestovými čerpadlami, vďaka ktorým je počiatočná kalibrácia od začiatku oveľa presnejšia. Je navrhnutý špeciálne pre prísne tolerancie vyžadované pre injekčné striekačky, liekovky a zásobníky, takže nebudete musieť kompenzovať zle prispôsobenú strednú kalibráciu nástrojov.
So správnymi nástrojmi na mieste môžete prejsť k predbežným kontrolám kalibrácie, ktoré zabránia chybám, ktorým sa dá vyhnúť. Preskočenie týchto krokov je jednou z najväčších chýb, ktoré klienti robia, najmä keď sa ponáhľajú so spustením dávky. Predkalibračné kontroly by sa mali vykonávať vždy, keď prejdete na nový produkt, novú veľkosť nádoby alebo po akejkoľvek údržbe, ktorá zahŕňa nastavenie častí čerpadla, trysiek alebo uzatváracích hláv. Prvou kontrolou je overenie zarovnania stroja: spustite prázdny cyklus (bez produktu) a uistite sa, že plniaca dýza je vycentrovaná nad otvorom nádoby, indexovací systém posúva nádoby do 1 mm od cieľovej polohy a čiapka je dokonale zarovnaná s uzáverom na nádobe. Nesprávne zarovnanie povedie k rozliatiu počas plnenia alebo uzáverov, ktoré sú aplikované pod uhlom, aj keď sú všetky ostatné nastavenia dokonalé.
Potom skontrolujte teplotu a viskozitu vášho produktu. Toto je často prehliadaná premenná, ktorá má obrovský vplyv na presnosť plnenia. Väčšina tekutých produktov – či už ide o lieky, tekutiny na starostlivosť o ústnu dutinu alebo kozmetické séra – mení viskozitu s teplotou: tekutina, ktorá je riedka a rýchlo tečie pri 25 °C, zhustne a tečie pomalšie pri 18 °C. Ak nakalibrujete zariadenie, keď má produkt 25 °C, ale spustíte dávku, keď bude mať 18 °C, čerpadlo bude tlačiť väčší objem, aby kompenzovalo pomalší prietok, čo vedie k preplneniu. Pre klientov, ktorí sa zaoberajú citlivými produktmi s kontrolovanou teplotou, ako sú biologické prípravky, je to ešte kritickejšie. Vždy odporúčam používať zabudované teplotné senzory na udržanie konzistentnej teploty produktu počas kalibrácie a výroby, alebo aspoň zaznamenávať teplotu produktu počas kalibrácie, aby ste mohli upraviť nastavenia, ak sa teplota vo vašom zariadení mení. Pre viacproduktové rady, ktoré spracovávajú rôzne typy kvapalín, je náš plniaci stroj na uzatváranie a etiketovanie navrhnutý s modulárnymi systémami, ktoré vám umožňujú rýchlo upraviť nastavenia viskozity bez úplnej rekalibrácie, čo vám šetrí čas medzi jednotlivými sériami.
Teraz sme pripravení na kroky kalibrácie jadra, počnúc plniacim systémom. Najbežnejším typom plniaceho uzáveru je piestová plnička, ktorá využíva piest pohybujúci sa vo valci na nasávanie a dávkovanie kvapaliny – toto je typ, ktorý používa náš farmaceutický stroj na plnenie kvapalín, pretože je vysoko presný pre veľkoobjemovú výrobu. Ak chcete kalibrovať objem piestovej plničky, postupujte podľa týchto krokov: Najprv nastavte 10 čistých, prázdnych nádob, ktoré zodpovedajú veľkosti, ktorú budete používať na výrobu (uistite sa, že sú bez zvyškov, pretože aj malé množstvo zvyškov produktu môže ovplyvniť údaje o hmotnosti). Umiestnite ich na dopravník stroja alebo držiak a potom naprogramujte cieľový objem plnenia do ovládacieho rozhrania stroja. Potom vykonajte skúšobné naplnenie prvých 10 nádob a potom každú zvážte jednotlivo pomocou kalibrovanej váhy (poznámka: váha musí byť tiež kalibrovaná – vždy používajte sledovateľnú váhu pre farmaceutické aplikácie, pretože je to regulačná požiadavka). Zaznamenajte hmotnosť každej nádoby, potom vypočítajte priemernú hmotnosť, štandardnú odchýlku a rozsah medzi najľahšou a najťažšou nádobou.
Použime reálny príklad od klienta v minulom štvrťroku: plnili 10 ml injekčné striekačky s cieľovým objemom 10,0 ml. Ich počiatočná testovacia jazda im poskytla priemernú hmotnosť v rozsahu od 9,7 ml do 10,3 ml so štandardnou odchýlkou 0,2 ml. To je problém – väčšina regulačných orgánov vyžaduje štandardnú odchýlku menšiu ako 0,1 ml pre presné aplikácie. Aby som to upravil, prešiel som ich nastavením vzdialenosti zatiahnutia piestu, ktorá riadi, koľko kvapaliny sa nasáva do valca. Zvýšili retrakciu o 0,5 mm, vykonali ďalší test 10 nádob a tentoraz sa priemer pohyboval od 9,95 ml do 10,05 ml, so štandardnou odchýlkou 0,04 ml jamky v rámci špecifikácie. Pre peristaltické výplne, ktoré sa často používajú pre jemné produkty, ktoré nemôžu prísť do kontaktu s kovovými časťami, je proces kalibrácie mierne odlišný: namiesto vzdialenosti piestu upravíte rýchlosť otáčania motora a veľkosť trubice, ale základná metóda testovacieho plnenia, váženia a úpravy na dosiahnutie cieľového objemu zostáva rovnaká.
Keď je plniaci systém nakalibrovaný, ďalším krokom je kalibrácia uzatváracieho systému. Bežnou chybou je zameranie sa iba na nastavenie krútiaceho momentu, ale presnosť uzáveru závisí od troch faktorov: krútiaci moment, zarovnanie uzáveru a prítomnosť uzáveru. Príliš malý krútiaci moment a uzávery počas prepravy alebo skladovania vyskočia; príliš veľký krútiaci moment a odrežete závity uzáveru alebo poškodíte nádobu, čo vedie k úniku alebo plytvaniu produktom. Na kalibráciu krútiaceho momentu použite tester krútiaceho momentu, ktorý je vysledovateľný podľa národných noriem – opäť je to rozhodujúce pre súlad s predpismi vo farmácii. Začnite s uzáverom na vzorku a nádobou, spustite aplikáciu testovacieho uzáveru a potom otestujte krútiaci moment na uzávere pomocou testera. Upravte motor alebo spojku uzatváracej hlavy, kým sa údaj krútiaceho momentu nezhoduje s vaším cieľom (väčšina aplikácií spadá medzi 10 a 50 Ncm, ale to sa líši podľa veľkosti a typu uzáveru). Napríklad malé uzávery naplnenej injekčnej striekačky často vyžadujú krútiaci moment 15 Ncm, zatiaľ čo väčšie uzávery injekčných liekoviek môžu potrebovať 30 Ncm. Vždy odporúčam otestovať 20-30 uzáverov, nie iba jednu, aby sa zohľadnili mierne odchýlky vo výrobe uzáverov. Tiež sa uistite, že uzatváracia hlava nasadzuje uzáver v správnom uhle – aj keď je krútiaci moment nastavený správne, uzáver aplikovaný pod uhlom bude mať nekonzistentné hodnoty krútiaceho momentu a môže unikať. Pred použitím krútiaceho momentu nastavte výšku a polohu hlavy tak, aby uzáver lícoval na nádobe.
Po kalibrácii plnenia a uzáveru je tu ešte jeden kritický krok: integrované kalibračné testovanie, pri ktorom spustíte celý výrobný cyklus (plnenie, uzáver a akékoľvek následné procesy, ako je označovanie), aby ste sa uistili, že všetky systémy spolupracujú. Toto je miesto, kde mnohí klienti obmedzujú, ale je to jediný spôsob, ako zachytiť problémy, ktoré pochádzajú zo systémových interakcií. Napríklad plniaci uzáver môže byť dokonale kalibrovaný na naplnenie 10 ml, ale ak indexovací systém presunie nádobu do polohy príliš rýchlo, kvapalina môže počas plnenia vytekať, čo vedie k nedostatočne naplneným nádobám. Alebo môže uzatváracia hlava aplikovať krútiaci moment správne, keď nádoba stojí, ale ak sa nádoba na dopravníku mierne pohybuje, bude pôsobiť nerovnomerne. Ak chcete vykonať integrované testovanie, spustite 50 po sebe nasledujúcich úplných cyklov, otestujte objemy plnenia, krútiaci moment uzáveru a integritu uzáveru (skontrolujte netesnosti stlačením alebo pomocou tlakového testu) a uistite sa, že nedošlo k zaseknutiu alebo nesprávnemu vyrovnaniu. Ak používate náš plniaci stroj na uzatváranie a označovanie, mnohé z týchto interakcií sú vopred testované počas nášho výrobného akceptačného testovania (FAT), čo znižuje množstvo kalibrácie na mieste, ktorú musíte vykonať po inštalácii.
Teraz sa bavme o údržbe a priebežnej kalibrácii, pretože kalibrácia nie je jednorazová úloha. Dokonca aj potom, čo ste si plniaci uzáver dokonale nakalibrovali, časom sa posunie v dôsledku faktorov, ako je opotrebovanie tesnení piestu, zmeny napätia v sieti alebo zmeny v dávkach nádob. Odporúčam pravidelný plán kalibrácie, aby ste sa vyhli neočakávaným problémom: v prípade veľkoobjemovej výroby (8+ hodín denne) kalibrujte uzáver plniva na začiatku každej zmeny alebo každé 4 hodiny počas dlhej prevádzky. V prípade sérií s menším objemom (1 – 2 hodiny denne) vykonajte kalibráciu na začiatku každého cyklu a po akejkoľvek zmene produktu, veľkosti nádoby alebo údržby. Uchovávajte si aj podrobné záznamy o kalibrácii – to nie je len dobrá prax, je to regulačná požiadavka pre väčšinu priemyselných odvetví, vrátane farmaceutických výrobkov. Vaše záznamy by mali obsahovať dátumy kalibrácie, výsledky testov, vykonané úpravy a technika, ktorý vykonal kalibráciu. Mal som klientov auditovaných FDA alebo inými regulačnými orgánmi a mať jasné a presné kalibračné záznamy je často rozdiel medzi hladkým auditom a nákladnou pokutou.
V priebehu rokov som tiež videl bežné mylné predstavy o kalibrácii uzáveru plniva, ktoré vedú k problémom, ktorým sa dá vyhnúť. Jedným z mýtov je, že môžete preskočiť kalibráciu, ak používate nový stroj – žiadny stroj nie je dokonalý a dokonca aj tie najkvalitnejšie modely budú potrebovať drobné úpravy, aby zodpovedali špecifikáciám vášho konkrétneho produktu a kontajnera. Ďalším mýtom je, že kalibráciu je potrebné vykonať iba v prípade, že máte problémy – proaktívna kalibrácia je oveľa lacnejšia a menej rušivá ako riešenie problémov s dávkou odmietnutého produktu. Pred niekoľkými rokmi som mal klienta, ktorý čakal, kým nebude mať 15% mieru odmietnutia, aby kalibroval, čo ho stálo 20 000 dolárov v podobe zbytočných produktov a výpadkov výroby. Ak by vykonali mesačnú proaktívnu kalibráciu, stálo by to menej ako 500 dolárov za čas technika a predišlo by tejto strate.
Pre tímy, ktoré nemajú špecializovaných kalibračných technikov, existujú zdroje a nástroje na zjednodušenie procesu. Mnoho dodávateľov uzáverov plniva, vrátane nášho tímu, ponúka školenie a podporu v oblasti kalibrácie na mieste, takže si môžete vybudovať zručnosti v oblasti kalibrácie sami. Poskytujeme tiež podrobné prevádzkové príručky s podrobnými kalibračnými príručkami prispôsobenými našim špecifickým strojom, ako je náš stroj na plnenie farmaceutických striekačiek, ktorý má zjednodušeného sprievodcu kalibráciou pre začínajúcich používateľov. V prípade veľkoobjemovej výroby môže byť investícia do automatizovaných kalibračných systémov tiež zmenou hry – tieto systémy využívajú senzory a softvér na nastavenie uzáveru plniva v reálnom čase, čím sa znižuje ľudská chyba a skracuje sa čas kalibrácie až o 70 %.
Ak sa pripravujete na kalibráciu plniaceho uzáveru alebo ak hľadáte stroj, ktorý je navrhnutý na jednoduchú a presnú kalibráciu, náš tím je tu, aby vám pomohol. Chápeme, že prestoje a nekonzistentný produkt môžu poškodiť váš hospodársky výsledok a poškodiť vašu reputáciu, preto úzko spolupracujeme s klientmi, aby sme im priradili správne vybavenie a podporili ich potreby v oblasti kalibrácie. Ak chcete prediskutovať svoje špecifické výrobné požiadavky, ciele presnosti alebo problémy s kalibráciou, obráťte sa na náš tím a požiadajte o konzultáciu. Môžeme vás previesť našimi produktovými radmi, vrátane nášho stroja na plnenie farmaceutických striekačiek, plniaceho stroja na uzatváranie a označovanie striekačiek a stroja na plnenie farmaceutických tekutín, aby sme vám pomohli nájsť správne riešenie pre vašu prevádzku.
Referencie
- US Food and Drug Administration. (2023).Súčasná správna výrobná prax (CGMP) pre hotové liečivá. 21 CFR časť 211.
- Európska agentúra pre lieky. (2022).Smernica o správnej výrobnej praxi (GMP) Príloha 1: Výroba sterilných liekov.
- Medzinárodná spoločnosť farmaceutického inžinierstva (ISPE). (2021).Základná príručka: zväzok 5 – Farmaceutická logistika a distribúcia.
- Technická správa PDA číslo 49. (2019).Kalibrácia zariadení a nástrojov používaných vo farmaceutickom priemysle.